這是一項對比PD-1抗體BGB-A317與化療作為晚期不可切除的/轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌，患者的二線治療的有效性的隨機、對照、開放、全球Ⅲ期研究。 PD-1單克隆抗體與傳統(tǒng)化療藥物直接殺滅或抑制腫瘤細胞的作用機制不同，腫瘤免疫治療是通過提高機體免疫系統(tǒng)的功能與活性，通過人體自身的免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞進行識別和殺傷，因此其更符合人體本身的功能，不良反應(yīng)更小。抗程序性死亡受體1（PD-1）是目前已確認的具有明顯臨床療效的治療靶點。

1.       試驗藥物簡介 

KN035由人源化的來源于駱駝的抗人PD-L1蛋白抗體的VHH段和全人源抗體IgG1的可結(jié)晶片段（Fc）組成，同時，在Fc的CH2區(qū)域引入了氨基酸突變，消除了常規(guī)Fc的ADCC和CDC效應(yīng)功能

 

與其他PD-1/PD-L1抗體相比，KN035在結(jié)構(gòu)上是新一代PD-L1單抗，是重組人源化PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，只有重鏈沒有輕鏈，分子量僅為常規(guī)抗體一半

 

本試驗的適應(yīng)癥是不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性膽囊癌和膽管癌。

2.       試驗?zāi)康?/span>

主要目的：KN035/吉西他濱/奧沙利鉑 vs 吉西他濱/奧沙利鉑 （晚期一線BTC）受試者的總生存（OS）

3.       試驗設(shè)計

 試驗分類：安全性和有效性

   試驗分期： III期

  設(shè)計類型：平行分組

 隨機化：   隨機化

  盲法：     雙盲

  試驗范圍：國內(nèi)試驗

  試驗人數(shù)： 390人

4.       入選標準

1. 年齡≥18 歲；

2.經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)確診的不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性膽囊癌和膽 管癌；

3.未接受過針對不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌的系統(tǒng)治療；接受過一種方案的輔助或新輔助化療并且在化療結(jié)束后 >6 個月復(fù)發(fā)的可 以入組；

4.肝功能 Child-Pugh A 級（5-6 分）或者較好的 B 級（≤7 分）；

5. ECOG 評分 0 或 1 分；

6. 預(yù)期生存≥12 周；

7.至少有一個可測量病灶（RECIST 1.1標準）；

8.主要器官和骨髓功能基本正常：

(1)血常規(guī)：白細胞3 4.0 x 109/L，中性粒細胞3 1.5 x 109/L，血小板3 100 x 109/L，血紅蛋白3 90 g/L；

(2)國際標準化比率（INR）≤1.5×ULN且活化部分凝血活酶時間（APTT）≤1.5×ULN；

 5.       排除標準

符合下列條件中任何一條標準，則須排除出本研究計劃：

1.在首次研究藥物治療前4周內(nèi)接受過抗腫瘤治療，包括但不限于光動力療法，消融和局部放療（允許研究藥物治療前至少2周完成了針對骨轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療；

2.研究者確定肝臟轉(zhuǎn)移灶占肝臟總體積的50%或以上；

3.在首次研究藥物治療前4周內(nèi)有需要引流或使用利尿劑處理的腹水(CTCAE32級)，或有需要引流和/或伴有呼吸急促癥狀的胸水或心包積液(CTCAE32級)；

4.經(jīng)臨床干預(yù)的膽道梗阻在首次研究藥物治療前14天研究者判斷尚未緩解或需要抗感染治療；

5.既往接受過肝移植；

6.活動性腦轉(zhuǎn)移或脊髓壓迫；對于既往接受過治療的腦轉(zhuǎn)移患者，如 果在首次研究藥物治療前4周內(nèi)臨床病情均穩(wěn)定而且影像學(xué)證據(jù)沒 有顯示疾病進展，并且在首次給藥前 4 周內(nèi)不需要接受皮質(zhì)類固醇 治療，可以考慮入組； ；

7.過去 5 年內(nèi)患有其它惡性腫瘤（根治術(shù)后的皮膚基底細胞或鱗狀細 胞癌，或?qū)m頸、乳腺等原位癌除外）；

8.在首次研究藥物治療前 4 周內(nèi)實施過外科大手術(shù)（活檢術(shù)除外）或 者手術(shù)切口尚沒有完全愈合；

9.有癥狀的外周神經(jīng)病變 (CTCAE≥2 級)；

10. 活動性、已知或可疑的自身免疫性疾病；但是允許在首次研究藥物 治療前 2 年內(nèi)不需要系統(tǒng)治療的白癜風(fēng)患者入組；   僅需要甲狀腺激素替代治療的甲狀腺功能減退和僅需要胰島素替代治療的 I 型糖尿 病，以及垂體炎、腎上腺皮質(zhì)功能不全只需要生理性激素替代治療 的患者可以入組；

11. 存在 HIV 病史，或在首次研究藥物治療前 14 天內(nèi)有需要系統(tǒng)治療 的活動性細菌或真菌感染；

12. 既往有間質(zhì)性肺病史，藥物性間質(zhì)性肺病，放射性肺炎以及有癥狀 的間質(zhì)性肺病或在首次研究藥物治療前 4 周內(nèi)胸部CT 掃描發(fā)現(xiàn)存 在活動性肺炎；；

13. 篩選期 HBV DNA≥2000 IU/ml（或者≥104拷貝數(shù)/ml），必須采用恩替卡韋降至＜2000 IU/ml（或者＜104拷貝數(shù)/ml）后方可入組； 對于入選的 Anti-HBc(+)/HBsAg (+)/HBV DNA＜2000 IU/ml 或 AntiHBc(+)/HBsAg (-)/HBV DNA＜2000 IU/ml 的受試者，試驗期間必須 同時接受抗病毒治療，可采用原用的藥物或恩替卡韋；對于入組的 HCV RNA 陽性的受試者，由研究者決定是否同時接受抗病毒治療；

14.有顯著臨床意義的心血管疾病，包括但不限于入組前 6 個月內(nèi)發(fā)生 過急性心肌梗死、嚴重的/不穩(wěn)定性心絞痛、腦血管意外或一過性腦 缺血發(fā)作、充血性心力衰竭（紐約心臟協(xié)會分級≥2 級，見附錄 4）； 除了 β 受體阻滯劑或地高辛，需要其他抗心律失常藥物治療的心律 失常；心電圖重復(fù)檢測 QTcF 間期>450 毫秒（ms）（見附錄 5）；經(jīng)降壓藥物治療未能獲得良好控制的高血壓（收縮壓>150mmHg，舒張壓>100mmHg）；

15. 存在甲狀腺功能異常，并且使用藥物不能把甲狀腺功能維持在正常范圍；

16.具有臨床意義的血清電解質(zhì)水平異常；

17.正在接受治療劑量的華法令（允許低劑量華法令<2mg/天）；或正在 接受抗血小板抗凝治療（阿司匹林劑量≥300 mg/天，氯吡格雷劑量 ≥75 mg/天）；

18.在首次研究藥物治療前 4 周內(nèi)使用過免疫抑制藥物，不包括局部糖 皮質(zhì)激素或系統(tǒng)性應(yīng)用潑尼松不超過 10 mg/天或等效劑量的其他 糖皮質(zhì)激素；

19. 在首次研究藥物治療前 4 周內(nèi)或計劃在研究期間接種活疫苗。

20. 對嵌合或者人源抗體或者融合蛋白有嚴重過敏反應(yīng)病史，或已知對由中國倉鼠卵巢細胞生產(chǎn)的生物制品或 KN035 任何組分過敏；已 知或可疑對化療藥物奧沙利鉑或吉西他濱及其成分過敏；

21. 妊娠或哺乳期女性；

22. 有生育能力但不愿意接受有效的避孕措施；

23. 任何其它疾病，代謝紊亂或?qū)嶒炇覚z查異常，研究者認為患者不適 合接受研究藥物治療，或?qū)⒂绊懷芯拷Y(jié)果的解讀，或使患者處于高 風(fēng)險狀況。